全球市场：市场巨大，巨头必争之地1.心脏疾病造就全球千亿美元级市场对于数以千万计的全球心脏病患者，尤其是心脏病高危患者来说，如何通过有效的干预手段，降低心脏病发病率与死亡率，已经成为一个日益迫切的重大公共卫生问题。快速增长的心脏病患者人数给心脏病药物带来巨大的市场空间。根据Evaluate Med Tech的测算，全球心血管疾病药物市场规模在2015年达到1000亿美元规模，而器械市场规模达到430亿美元，成为了全世界医药巨头布局的重要领域。 2. 药物销售额巨大，药企巨头重点发展领域目前在国际市场上，心血管药物市场发展较为成熟，预计全球销售额接近1000亿美元，成为仅次于肿瘤药物领域的第二大类用药领域，2015年国际Top20药企巨头的心血管药物销售额接近500亿美元，占据总市场份额的一半以上。全球规模较大的企业包括阿斯利康、赛诺菲、默沙东、辉瑞、拜耳等公司，凭借其产品种类丰富，研发能力出众占据最多的市场份额，预计未来心血管领域市场竞争会加剧，但仍以寡头垄断的竞争格局为主。 3. 重磅品种频出心血管药物是国际大型制药企业研发的重点，该领域产品更新换代速度快，品种众多，近十几年来产生众多销售额过十亿美元的大品种，辉瑞制药的阿托伐他汀在2008年全球销售额达到138亿美元，成为一代畅销名药。而诸多重磅产品专利到期后，仿制药也能分得一杯羹，也催生了大量仿制药市场。 4. 药物研发投入不断加大巨大的市场规模吸引了巨大的研发投入，国际制药巨头和众多创新药公司在心血管疾病用药领域不断加大投入，取得丰硕成果。2011至2015年间，FDA共批准心血管领域创新药15个。2015年，美国FDA共批准创新药38个，其中7个为心血管疾病用药，占比达到18.4%，是近5年来批准心血管领域创新药最多的一年。 中国市场：持续增长的巨大市场 1. 患者人群庞大且持续增长根据2015年中国心血管病报告统计，我国心血管疾病患者现已达到2.9亿人，今后心血管病患病人数仍将快速增长，心血管疾病致死率也处在不断上升的趋势中，且在2009年，农村的致死率首次超过城市。目前，心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位。心血管病的疾病治愈周期长，社会负担日渐加重，已成为重大的公共卫生问题。 2. 市场容量巨大，增长稳定 伴随着心血管患病人数的大幅上涨，我国心血管用药市场随之快速增长。根据PDB统计，2015年我国22个重点城市样本医院心血管购药金额为215.65亿元人民币，比上年增长了13.7%。据工信部中国医药工业信息中心统计，2015年国内心血管治疗药物市场终端达到1500亿元人民币的规模，未来五年内也有望保持10%的年增长率。 心脏病药物：化药为主，中药优势独特 药物是心脏病临床治疗主要选择，心脑血管药物在上世纪80-90年代经历了研发的高峰，疗效、安全性、耐受性得到提高，目前已经形成了比较完整的体系。目前治疗心脏病主要以化药为主，而中成药也以其独特优势占据一定份额。1. 化药市场：规模巨大，体系完善心血管药物发展经历了几个时代， 60年代推出以噻嗪类为主的利尿剂抗高血压药物的主力军，70年代推出了以普萘洛尔为代表的β-受体阻滞剂，80年代推出钙通道拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）等，90年代又开发出更具有特异性的血管紧张素II受体拮抗剂（沙坦类），同时，美国率先开发出洛伐他汀，随后以阿托伐他汀、瑞舒伐他汀为代表的他汀类药物引爆了国际心血管市场，之后相继有多个单方和复方制剂获美国FDA批准上市，成为高血压治疗的一线药物。目前心血管药物已经形成了十分完善的体系，覆盖了心血管疾病的各个方面。 1.1. 利尿剂：历史悠久，增速放缓，逐步退出一线用药利尿剂是一款应用于降血压时间较长的药物，通过影响肾小球的在吸收，促进体内电解质和水分的排出，产生利尿作用，降低血容量从而降压，作为一种基础药物，适合轻中度高血压，老年人、合并心力衰竭的高血压患者更实用，不足在于其单独使用不能长期稳定病情，且对神经体液和代谢方面有不利影响。2008-2015年，利尿剂市场保持15%上下的增长，根据中为咨询预测，国内利尿剂市场规模2016年有望突破17亿元。 经过几十年的发展，目前常见的利尿剂主要有氢氯噻嗪、呋噻米、布美他尼、吲哒帕胺、螺内酯等，我国市场上占利尿剂市场份额最多的单方是螺内酯，目前国内主要生产厂家有杭州民生药业、上海医药和亚太药业，三家厂商占据市场份额的近50%。复方制剂销售量最大是双鹤药业生产的降压零号，2015年销售量达到9.3亿片，销售额超过5亿元。总体来看，利尿剂国内生产厂商众多，行业增速逐步放缓。 1.2. β-受体阻滞剂：竞争格局良好β-受体阻滞剂是能选择性的与肾上腺受体结合，从而拮抗神经递质和儿茶酚胺对β-受体的激动作用的一种药物类型。β-受体阻滞剂被广泛的使用在心脑血管及其它疾病领域中，是抗心绞痛、心衰、心律失常的一线用药，占据着医院用药较大的比例。目前常见的β-受体阻滞剂有普萘洛尔、比索洛尔、美托洛尔、卡维地洛等，美托洛尔是目前占据最大市场份额，主要由阿斯利康和广州白云山生产，其他种类市场竞争情况总体平稳。 1.3. 钙离子通道拮抗剂钙离子通道拮抗剂通过抑制动脉血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，抑制钙内流，从而使血管平滑肌松弛，血管阻力降低，达到降低动脉血压的作用，作为一线抗高血压药物和联合用药的基本用药，钙离子通道拮抗剂的临床应用占全部抗高血压药物的60%-70%。主要分类有氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、地尔硫卓、维拉帕米，其中氨氯地平、硝苯地平占据最大市场份额，分别由辉瑞和拜耳生产和销售。氨氯地平又名阿洛地平，系二氢吡啶类钙通道拮抗药，能选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，有效调节细胞内钙水平，是正常的生理功能得以维持，从而舒张冠状血管和全身血管，降低血压。氨氯地平最早由美国辉瑞公司研制开发，于1993年获准在我国上市，由大连辉瑞制药有限公司生产和销售，因其疗效确切、降压作用持久、安全性好，上市后受到青睐，增长稳定，目前终端销售额超过10亿元。硝苯地平具有抑制钙离子内流作用，能松弛血管平滑肌，扩张冠状动脉，增加冠脉血流量，提高心肌对缺血的耐受性，同时能扩张周围小动脉，降低外周血管阻力，从而使血压下降。与氨氯地平相似，硝苯地平临床有多年的应用，有着广泛的临床应用基础，硝苯地平和氨氯地平用药金额份额已经达到全部钙拮抗剂的70%左右。硝苯地平以缓控释剂型为主，拜耳公司占据了国内市场75%以上的份额，其次上海现代制药是国内第二大硝苯地平生产商。1.4. 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）最早于1965年发现，是在巴西的一种洞蛇的蛇毒里分离出一种可抑制血管紧张素转换酶转化为血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的物质，这种物质还有增强缓激肽的作用，故又称“缓激肽增强肽”。自20 世纪70 年代末第1 个ACEI 卡托普利问世以来，ACEI 的开发研制一直方兴未艾，先后又有近20 个新品种问世，目前已投入临床应用的有十余个品种。随着对肾素、血管紧张素系统认识的深入，ACEI 的应用指征也逐步扩大，其临床应用亦日趋广泛。血管紧张素转化酶抑制剂通过阻断血管紧张素转化酶，从而抑制后续反应，最终实现利尿、扩血管、降低心负荷，最终降低血压。近年广泛应用，起效平稳，对轻中度、老年高血压效果良好，靶器官保护作用佳，尤其适于糖尿病肾病患者。血管紧张素转化酶抑制剂主要有贝那普利、培哚普利、福辛普利、西拉普利等。贝那普利是瑞士诺华制药于1991年经美国FDA批准，首先在丹麦上市，随后，在欧美许多国家地区销售，1994年已引入中国用于临床，以商品名“洛汀新”上市，目前是占据ACEI市场份额最大的品种。1.5. 血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂能引起小动脉收缩，增加血管阻力，增加醛固酮的分泌，增强水、钠重吸收，使血容量上升等，在高血压的生理病理中起着主要作用。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂通过干扰血管紧张素II与其在心血管系统中受体的偶联而降低血压。临床上具有不影响心率、对细胞内和组织中的受体无影响等特点。目前市场上主要的ARB主要有缬沙坦、伊贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦、坎地沙坦等，其中缬沙坦作为最早上市的ARB，占据近30%的市场份额。缬沙坦是一种非肽类的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，由瑞士诺华公司开发成功后，首先在德国上市。1996年12月获得美国FDA批准，1997年在美国上市，商品名为代文，1998年诺华公司的缬沙坦在中国获得注册，商品名为代文。缬沙坦具有新一代血管紧张素IIAT1受体拮抗剂的优点，与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）药物相比，其竞争性地直接作用于AT1受体，使血管平滑肌松弛、血管扩张，改善心室及血管重塑；同时可提高肾血流灌注量，增加水、钠排泄，减少血容量，而使血压下降；降压作用可靠、安全、副作用小。近两年，缬沙坦已成为全球降血压治疗药物市场上的领军品种，同时，缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂联合用药具有协同作用、半衰期长等诸多优点，成为降血压治疗药物市场上的潜力品种。缬沙坦是我国“九五”科技攻关计划项目之一，国内许多厂家纷纷联合各大学及科研机构开展研发，目前获批上市的国内企业较多，市场格局较为分散。1.6. 他汀类药物：重磅品种频出，造就畅销名药他汀类药物，即还原酶抑制剂，具有强大的降脂作用，还具有独立于其降脂作用之外的“多重效应”，如改善血管内皮功能、抑制炎症和抗氧化反应、抗血小板聚集和抑制血栓形成、稳定粥样硬化斑块、抑制心肌细胞重塑和心肌细胞凋亡、抑制心脏电生理重塑和调节心脏植物神经功能等一系列作用因此，他汀类药物的出现是心血管疾病治疗史上一个重要的里程碑，并成为目前临床上用于治疗各类高脂血症、防治动脉粥样硬化及冠心病的主力血脂调节药物，也是全球医药市场著名的“重磅炸弹”级药物。世界上第一个上市的他汀类药物是美国默沙东公司研制开发的洛伐他汀，于1987年在美国上市。随后美国默沙东公司研制开发辛伐他汀，该药是以洛伐他汀为原料半合成而成的HMG-C0A还原酶抑制剂，于1988年首次上市，1991年12月获得美国FDA批准，商品名为舒降之。1995年杭州默沙东制药有限公司将辛伐他汀引入我国市场。1997年，华纳-兰伯特的阿托伐他汀上市，商品名为立普妥， 2000年为美国辉瑞收购，2004年成为全球首个年销售额超百亿美元的药物。2011年11月30日专利到期，受到仿制药竞争的影响，辉瑞的立普妥销售额大幅下降。国内市场，阿托伐他汀依然保持持续增长，辉瑞依然占据主要份额。北京嘉林和天方药业进入市场较早，2015年销售仍在持续增长。2015年，乐普医疗并购浙江新东港药业开始加大终端市场拓展。阿斯利康制药有限公司开发的瑞舒伐他汀于2002年在荷兰上市，商品名为可定。目前国内有天晴、京新、鲁南、先声4家企业生产，逐步有进口替代的趋势。1.7. ADP受体拮抗剂：重磅品种，逐步实现进口替代ADP受体阻滞剂是一类与血小板的ADP受体特异性结合从而抑制血栓形成的一类药物。该类药物选择性的作用于血小板的ADP受体，抑制血小板膜ADP受体的表达、结合及其活性，从而有效的抑制了血小板的聚集和血栓的形成。目前应用于临床药物有噻氯匹定、氯吡格雷。还有多个药物正处于临床试验或临床前期实验中。近年来， 随着人们对冠状动脉粥样硬化性心脏病， 特别是急性冠脉综合征和支架植入后血栓形成机制的深入理解， 抗血小板药物在这些领域的应用更加广泛。1986年，由法国赛诺菲公司成功研制的一种新型噻吩吡啶类衍生物——氯吡格雷，为抗血小板的治疗带来了新的变化。1998年3月，氯吡格雷首先在美国上市，随后进入了欧洲、加拿大、澳大利亚、新加坡等多个国家的市场。目前国内生产厂家共3家，法国赛诺菲公司于2001年获得了该药品在中国的进口批件，其商品名为“波立维”。我国药企信立泰成功首仿，在之前相当长的一段时间内，国内氯吡格雷市场都是被赛诺菲的波立维和信立泰的泰嘉占据。新帅克制药（现名乐普药业）成为国内氯吡格雷的第二家仿制药企，已被乐普医疗收购，增长迅速，目前中标省份已超过13个。2. 中成药市场：大品种频出2.1. 心脏病慢病属性造就中药大市场虽然心血管疾病用药中化药一直占据主导地位，比重达到了60%以上，但中成药在整个心血管用药领域占比逐年上升，市场地位不断提高。2.2. 中成药具有独特的优势相比于化学药，中成药有很多独特的优势。首先，心血管疾病多属于慢性病，需要长期服用药物，中成药由于历史传承和文化基础等原因而被广泛接受。加之中成药的“独家品种”“保护品种”等具有与化学专利药相类似的市场竞争力，长期以来占据相当的市场份额。从剂型看，医院市场销售额最大的以注射剂为主，但多数产品成分复杂，部分产品成分间的生理活性作用大多不清楚，近两年受到“辅助用药”控制的影响。口服剂型类产品由于起效平缓，适合相关疾病（降血压、中风、改善微循环等）的预防和手术及急性发病后长期治疗调养，主要是长期慢病治疗和辅助性、恢复性、巩固性药物，在零售和基层医疗市场占据主流。口服中成药市场中，天津天士力的复方丹参滴丸市场份额一直排在首位，其次是陕西咸阳步长制药的脑心通胶囊位居次席，石家庄以岭药业的通心络胶囊排在第三位，这些品种的年销售额均在10亿以上。3. 心脏病用药研发方向：化药为主，生物药为辅3.1. 化药靶标众多，占据研发主导地位近年来，加速生物医药科技发展，加快培育生物医药产业，已经成为全球的共识，心血管领域被认为是最可获利的市场领域，研发前景十分广阔。中国药科大学对心血管在研药物进行统计分析，近五年在研的心血管药物共计3723个，其中生物药891个，占总体在研药物数量的23.9%，而化学药共计2832个，占所有在研药物数量的76.1%。从研发上市率看，生物药上市率为8.53%，化学药上市数量480个，上市比例为16.9%。可见，目前化药研发仍然占据心血管药物研发的主导地位。靶标是现代药物研发关注的焦点，经过多年的研发，心血管药物已经发展出几十个靶标，上市药物占同一靶标所有在研药物的比例进行统计，可以发现E3泛素蛋白连接酶、L型钙通道、单胺氧化酶三个靶标药物的研发成功率为100%，其他如白蛋白、血管紧张素转化酶、α肾上腺受体等靶标药物的研发成功率在70%以上。目前已上市的心血管药物最多的靶标前5名分别是钙通道、血管紧张素转化酶(ACE)、β-肾上腺受体、血管紧张素Ⅱ受体、凝血因子Ⅱa和1型β-肾上腺受体。除凝血因子IIa外，其余4个靶标研发药物的上市率均超过了40%，未来有望出现大品种。 3.2. 生物药研发极具潜力虽然化药在心血管用药研发的地位不容置疑，但生物药的研发正日趋成熟，近5 年在研的心血管药中，生物药共计891个占所有药物的23. 9%，，其中，已上市的药物76个，进入Ⅲ期临床的97个，Ⅱ期临床的93个。 2010年到2015年在研心血管生物药数量分别为58、149、103、282和299个，数量呈逐年上升趋势，特别是近2年数量猛增，预计未来几年，生物药的研发方向将会是一个较新而且颇具潜力的研发方向。3.3. 多靶标药物研发受到重视目前新靶标的发掘难度越来越大，部分药企将研发重点转向至多靶标药物，在2832个在研化学药中，靶标信息空白的药物有788个，多靶向药491个，其余1553个是单一靶向，占所有在研化药的54.8%; 891个生物药中，靶标信息空白的记录共计271个，多靶向药物141个，其余479个是单一靶向，占所有在研生物药的53. 8%。由此可见，在心血管药物研发领域，无论是化学药还是生物药，目前单一靶向仍然是主要研发方向，而多靶向药物研发成功率相对较低，但是新靶标的发现越来越难，基于新靶标开发的新药研发风险及失败率越来越大，基于已有靶标开发的多靶向药物必将是心血管药物研发的一个重要方向。